癌症疫苗再获突破!证实抗癌疫苗对“冷”肿瘤起效

  去年7月奇点糕曾介绍过美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学的科学家使用个性化疫苗在黑色素瘤的治疗中大获成功。  去年7月奇点糕曾介绍过美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学的科学家使用个性化疫苗在黑色素瘤的治疗中大获成功。

  时隔一年半癌症疫苗又取得了宏大进展在缺少免疫细胞浸润的“冷肿瘤”中再下一城。
<9个月[1]。   而美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的科学家也使用个性化的新抗原靶向疫苗治疗rtog8个月[2]。 <4%[3]。   这是癌症疫苗首次在缺少免疫细胞的“冷肿瘤”中取得成功!两个研究团队的成果在12月19日同时发表在nature上。

  肿瘤要想长起来自然要逃避免疫系统的监视。比如一些肿瘤中有大量的免疫细胞浸润但这些免疫细胞却被肿瘤细胞招抚了不去攻击肿瘤细胞。
  肿瘤细胞招抚免疫细胞的方法有很多最有名的就是pd-1/pd-l1等免疫检查点了肿瘤细胞通过这些信号通路约束了t细胞、nk细胞的功能。

  而针对pd-1/pd-l1的治疗方法在多种癌症中都取得了很好的效果并在今年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
  不过对于一些患者免疫检查点约束剂的疗效却不理想。
  2014年alexandra snyder通过分析接受过ctla-4抗体治疗癌症患者的全外显子(wes)测序数据发现肿瘤突变负荷(tmb)和治疗效果正有关首次把tmb和免疫治疗联系起来[4]。随后timothy chan在接受pd-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中再次证实了肿瘤中较高的非同义突变任务与客观反应提升永恒的临床益处和无进展存活有关[5]。

  肿瘤细胞的新抗原通常是基因突变产生的[6]。

  而那些携带突变少的肿瘤表面能让免疫细胞识别的新抗原自然多不了肿瘤里浸润的免疫细胞也很少。就算用免疫检查点约束剂把免疫系统的束缚解除免疫细胞也妄作胡为有用地识别、杀伤肿瘤细胞。
  这种情况下让免疫细胞能认出肿瘤细胞就变得至关重要了。对此美国和德国的科学家不约而同地想到了癌症疫苗。
  此前这两个团队都曾经用癌症疫苗治疗过黑色素瘤取得了不错的效果。

  德国的研究中13位黑色素瘤患者有8人的肿瘤完全消失且23个月内未复发。美国的研究中6位患者中也有4人的肿瘤完全消失32个月内未复发。

  虽说之前在黑色素瘤中成功了这次在胶质瘤中的试验挑战还是不少的。毕竟胶质瘤突变负荷低可供选择的新抗原也少。
  为了解决这一问题德国的研究人员先从30个胶质瘤中识别出了59个要么非常常见要么肿瘤特异性很好的非突变抗原构建了一个抗原库。

  从中选出了激活t细胞效果最好的10个多肽作为第一支疫苗(apvac1)。
  同时研究人员还在每位患者的肿瘤细胞中寻求那些可以与hla-1类分子结合免疫原性高的突变多肽制成第二支疫苗(apvac2)。

德国团队的负责人wolfgang wick

德国团队的负责人wolfgang wick
  在胶质瘤患者手术切除肿瘤并进行标准放化疗后在患者进行替莫唑胺辅助化疗时给患者注射apvac1和apvac2疫苗并同时注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和多聚iclc作为佐剂以加强免疫反应。

  
  试验中有15人注射了apvac1其中11人还注射了apvac2。
<3%起码对其中一种抗原肽产生了cd8 t细胞的免疫应答血液中相应的特异性cd8 t细胞数量增添出现记忆表型。而注射了apvac2的患者中80%出现了新抗原特异性cd4 t细胞的应答紧要表现为th1型应答。 <8个月时切除的复发肿瘤中研究人员发现了大量的t细胞浸润。癌症疫苗成功地把他的“冷肿瘤”变热。

  而在美国的研究中研究人员还发现只有没使用过地塞米松的2名患者对癌症疫苗产生了杰出的响应。在复发后切除的肿瘤中也只有这两名患者的肿瘤结构里有大量的t细胞浸润。这两名患者肿瘤浸润的t细胞中几乎所有cd8 t细胞都表达了细胞毒性标志物cd4 t细胞也有1/3表达细胞毒性标志物很少表达treg标志物。

  
  地塞米松经常用于治疗颅内肿瘤引起的脑水肿同时它还是一种强力的免疫约束剂。研究人员认为地塞米松使得患者全身的稚童t细胞和记忆t细胞衰竭这才让用过地塞米松的患者对癌症疫苗响应不好。并建议胶质瘤患者使用bevacizumab治疗脑水肿。

美国团队的试验流程

美国团队的试验流程
  通过对肿瘤浸润t细胞tcr的分析研究人员还证明了肿瘤中浸润的t细胞正是癌症疫苗诱导的新抗原特异性t细胞。

  在外周诱导出的t细胞可以穿过血脑屏障到达颅内的病灶!
  “这是首次有证据表明一种疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞并从血液运输到胶质母细胞瘤里。”达纳-法伯癌症研究所神经肿瘤中心临床主任 david reardon说。
  reardon还表示下一步是把癌症疫苗和免疫检查点约束剂联用:“这样可以免疫反应从分子刹车中释放出来以便t细胞能够对肿瘤做出更强烈的反应。

  免疫检查点约束剂和新抗原疫苗有望具有协同作用从而产生更强的抗肿瘤免疫反应。”